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Introduction
Les essais contrôlés randomisé en double aveugle contre placebo sont le gold standard de l’Evidence Based Medecine pour évaluer l’efficacité d’un traitement. L’efficacité des inhibiteurs de recapture de la sérotonine (ISRS) dans la dépression est débattue. Plusieurs limites sont soulignées, et notamment la faible puissance des études et des tailles d’effet et des biais de publication. Des éléments du plan d’expérience des essais peuvent expliquer ces limites, comme l’inclusion des patients sur le diagnostic DSM qui est peu reproductible (recouvrement de la symptomatologie entre les troubles mentaux), l’inclusion de pathologies très hétérogènes en terme de sévérité ou l’utilisation de l’échelle de dépression d’Hamilton ayant des propriétés psychométriques controversées comme critère de jugement principal. Ces limites sont traitées de façon indépendante sans appréhender globalement le comportement des essais. Considérant ces essais comme des systèmes complexes nous avons proposé de les modéliser, afin d’étudier par simulation de Monte-Carlo leur comportement, notamment en termes de puissance.

Méthode
Nous avons modélisé la réponse pour chaque sujet et pour chaque item de l’HDRS par une régression logistique ordinale dépendante du score avant traitement, de la reproductibilité test-retest de l’échelle, de la réponse attendue dans le bras placebo et de la réponse à la molécule. Un effet aléatoire sur les sujets a permis de recréer la variabilité de la réponse dans les deux bras du traitement. La calibration du modèle en vue de reproduire la réalité a été faite à partir de données issues de la littérature. Nous avons simulé plusieurs scénarios permettant d’étudier l’influence de l’hétérogénéité de la population incluse, de la taille d’échantillon, du score seuil HDRS à l’inclusion, et de la molécule utilisée (action différentielle sur les items selon les molécules) et du type de critère de jugement utilisé et le type d’analyse statistique. Le programme a été réalisé en R.

Résultats
Quel que soit le scénario, une taille d’échantillon inférieure à 650 patients implique une puissance inférieure à 90%. Le seuil du score HDRS pour l’inclusion n’a que peu d’impact sur la puissance. Les essais évaluant des molécules agissant exclusivement sur certains items ont une puissance plus faible. L’hétérogénéité de la population impacte fortement sur la puissance des études et seul le critère de jugement HDRS<8 permet de limiter cet effet. L’utilisation d’analyses statistiques évaluant séparément des sous-scores du HDRS avec une correction adéquate pour la multiplicité permettent d’obtenir une meilleure puissance.

Conclusion
Notre étude montre les limites actuelles de la littérature disponible pour trancher le débat sur l’efficacité des antidépresseurs dans la dépression. Des améliorations du design doivent être réalisées pour éviter le gâchis de la recherche.

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